Das Kreisgebiet entspricht im Wesentlichen den nordelbischen Teilen des historischen Herzogtums Sachsen-Lauenburg. In Nord-Südrichtung verlief hier im Frühmittelalter der Limes Saxoniae als Schutzstreifen des Sächsischen Reiches vor den Slawen.
Nach dem Aussterben der letzten askanischen Herzöge und einem langwierigen Erbfolgestreit fiel das Herzogtum zunächst 1702 an das Kurfürstentum Braunschweig-Lüneburg („Kurhannover"), dann auf dem Wiener Kongress 1815 an Dänemark.
Nach dem Deutsch-Dänischen Krieg 1864 wurde es kurzzeitig von Österreich verwaltet und 1865 als Folge der Gasteiner Konvention in Personalunion mit Preußen vereinigt. Der preußische König Wilhelm I. wurde als „Herzog von Lauenburg" neuer Landesherr und der preußische Ministerpräsident Otto von Bismarck übernahm das Amt des „Ministers für Lauenburg". Am 1. Juli 1876 wurde der „Landkreis Herzogtum Lauenburg" in die preußische Provinz Schleswig-Holstein eingegliedert.
Durch das Groß-Hamburg-Gesetz erhielt der Kreis 1937 die mecklenburgischen Exklaven Hammer, Mannhagen, Panten, Horst, Walksfelde und den Domhof in Ratzeburg, die lübeckischen Exklaven Düchelsdorf, Sierksrade, Behlendorf, Hollenbe(c)k, Albsfelde, Giesensdorf, Harmsdorf, Nusse, Poggensee, Ritzerau, Groß Schretstaken, Klein Schretstaken und Tramm sowie von Hamburg die Stadt Geesthacht.
Nach dem Ende des Zweiten Weltkriegs wurde der Kreis Teil der Britischen Besatzungszone. Durch Veränderung der Zonengrenze zwischen Großbritannien und der Sowjetunion im so genannten Barber-Ljaschtschenko-Abkommen vom 13. November 1945 wurden die Nachbargemeinden Ratzeburgs Ziethen, Mechow, Bäk und Römnitz am 26. November 1945 dem Kreis Herzogtum Lauenburg zugeschlagen. Sie gehörten bis dahin zum mecklenburgischen Kreis Schönberg (bis 1934 Teil von Mecklenburg-Strelitz) und kamen durch im Austausch gegen die lauenburgischen Gemeinden Dechow, Thurow (heute Ortsteil der Gemeinde Roggendorf) und Lassahn (heute Ortsteil der Stadt Zarrentin am Schaalsee) zur britischen Zone. Diese Gebietsveränderung wurde auch nach der deutschen Wiedervereinigung 1990 beibehalten.
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